Gli Stati Uniti hanno una presenza militare in due terzi delle nazioni del mondo, ma alcuni di questi paesi non sono più disposti ad accettare questa condizione e decidono di lanciare la Blacklist: un ultimatum terroristico di possibili attacchi contro gli interessi americani. Sam Fisher è a capo della neonata 4th Echelon: un'unità clandestina che risponde esclusivamente al Presidente degli Stati Uniti d'America. Sam e la sua squadra devono rintracciare i terroristi a qualsiasi costo e fermare il conto alla rovescia della Blacklist prima che raggiunga lo zero.