Ispirato alla trilogia cinematografica ed alla serie dei fumetti classici di Spider-Man, Spider-Man: Amici o Nemici sfida i giocatori a sconfiggere e poi ad unire le forze con i più noti nemici cinematografici tra cui Doc Ock, Green Goblin, Venom e Sandman, ed intraprendere una epica ricerca per superare una oscura e gigantesca minaccia.

Lungo tutto il gioco, che si basa su una trama originale e offre avvincenti duelli, i giocatori controllano Spider-Man ed uno dei numerosi Super Eroi o Super Cattivi presenti nel gioco, che diventa il fedele alleato di Spider-Man, e controllano mosse e stili di combattimento unici passando da un personaggio all'altro per eseguire combo di squadra e sconfiggere i cattivi.

Per la prima volta in un gioco legato aÿ Spider-Man, Spider-Man: Amici o Nemici offre una modalità co-op unica nella quale un amico può entrare in gioco in qualsiasi momento e prendere il controllo dell'alleato di Spider-Man e con lui intraprendere i combattimenti e rigiocare i livelli più amati.