Cinque anni fa Carl Johnson fuggì da Los Santos, San Andreas una città che si stava autodistruggendo a causa delle guerre fra bande, della droga e della corruzione. Una città dove le star del cinema e i milionari fanno di tutto per evitare gli spacciatori e gli stupratori.
Ora, all'inizio degli anni 90, Carl deve ritornare a casa Sua madre è stata uccisa, la sua famiglia si è sfasciata e i suoi amici d'infanzia stanno andando incontro alla rovina.
Al suo ritorno nel quartiere una coppia di poliziotti corrotti lo incastrano con l'accusa di omicidio CJ è costretto ad iniziare un viaggio che lo porta ad attraversare l'intero stato di San Andreas, per salvare la sua famiglia e per prendere il controllo delle strade.