In Crash: Il Dominio Sui Mutanti, un ringiovanito Neo Cortex si appresta ad impadronirsi del mondo, cervello dopo cervello! Cortex e N. Brio progettano un nuovo tipo di malvagità: un congegno con messaggi di testo in grado di controllare sia le menti dei mutanti che quelle dei topi giganti. Ricorrendo alla sua agilità e al suo ingegno, Crash deve liberare i suoi amici titani!

Questa volta, Crash, oltre alla capacità di controllare i nemici quando li solleva, ottiene anche quella di conservare i suoi mostri preferiti nella tasca, potenziarli e usare le loro abilità nel momento più opportuno. L'isola di Wumpa diventa un ambiente molto vivace, che ti permette di viaggiare ed esplorare mondi intrecciati tra loro, con diverse opzioni di gioco disponibili a seconda della creatura che porti con te nel tuo viaggio.

Ma Crash non è solo nella sua avventura. Con lui c'è sua sorella, Coco, che per la prima volta può essere scelta come personaggio nella modalità cooperativa. Coco arricchisce l'avventura di una nuova abilità tattica, utilissima per la caccia al tesoro.