Vampire Knight Guilty è il continuo della prima serie Vampire Knight. La storia riprende dove era stata interrotta e le avventure di Zero e Yuuki diventano sempre più complicate. La situazione sembra sempre peggiorare se non fosse per Kuran Kaname, il capo dormitorio della Night Class, nonché vampiro Purosangue, che sembra manifestare un certo interesse per Yuuki Cross. Questo suo interesse verso il guardiano provocherà Zero il quale ormai tiene molto a Yuuki. Proseguendo con l'anime ci si accorge che tutte le mosse fatte dai personaggi sono state una perfetta macchinazione di Kuran Kaname, che aveva come unisco scopo la salvezza e la protezione di Yuuki. Kaname infatti sapeva che Rido un vampiro Purosangue come lui, sarebbe tornato in vita e avrebbe cercato il sangue di Yuuki, proprio per questo Kaname rafforzo il potere di Zero cedendogli parte del suo sangue puro.